按说明书配制的灯盏花素，为什么还会沉淀？

大家有没有遇到过灯盏花素的沉淀现象？回想起几年前我也遇到过类似的现象。

医嘱：10%葡萄糖注射液500ml+注射用灯盏花素20mg

过程：早上七点多配好的液体，十点四十护士反映出现结晶，这是患者第三天使用这个药物，前两天没有出现问题。

处理过程：暂停该药物的使用，分析原因。然后自己简单做了实验，相同剂量用盐水250ml和5%糖250ml5小时内暂未出现结晶；用10%糖配制的部分1小时内出现结晶，部分5小时内出现，部分暂未出现。联系输液厂家提供输液检测报告，显示本批输液pH为4.3左右；咨询同行也出现类型的结晶现象（pH为4.4、4.5的都有）。结晶现象怀疑与存放时间和pH密切相关。

结果：限制灯盏花素的溶媒种类，只可以使用盐水配制，建议现配现用。

遇到析出结晶现象怎么办？我们先从说明书上找找原因。说明书（图1）显示：灯盏花素是可以使用5%或10%糖稀释的。但按照说明书要求配制的灯盏花素却发生沉淀了，具体原因是什么？

图一

不要慌，我们接着往下看，说明书也提出：本品与pH值低于4.2的溶液使用时，可使药物析出，故不得使用pH值低于4.2的溶液稀释（图2）。

图2

从说明书的表述来看，灯盏花素是可以与5%或10%糖稀释的，但其pH值要严格控制在4.2以下，否则有析出结晶的风险。《中国药典》规定葡萄糖注射液的pH为3.2-6.5[1]，但产品说明书中并没有对每批次的实际pH予以明确，而且不同的生产企业或同一企业的不同批次产品pH都会有差异，有文献报道大部分葡萄糖注射液pH处于3.8-4.0 或以下[2]。注射用灯盏花素药品说明中其溶媒包括GS，但难以保证其p H值维持≥4.2，仍存在浑浊、药物析出等安全隐患。可见，说明书的表述不够严谨，易造成误解和临床不良事件的发生。

为了进一步验证灯盏花素与pH值的关系，安莉萍[3]等人在室温下将注射用灯盏花素（50 mg）与0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液配伍，静置8 h，测定配伍溶液pH值、有效成分、不溶性微粒、杂质含量，并观察其外观。结果显示：各配伍液放置8h后，10%葡萄糖注射液配伍溶液可见轻微浑浊，10%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液配伍溶液≥10um微粒数1ml大于25粒；但其他时间点各配伍溶液pH值、有效成分、外观、不溶性微粒、杂质均无明显变化。故建议配制注射用灯盏花素最好用0.9%氯化钠注射液溶解后使用，同时尽可能于8 h内完成输注，不建议与10%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液配伍，且应尽量避免和5%葡萄糖注射液配伍。

同时，《注射用灯盏花素临床应用专家共识》[4]指出，灯盏花素与溶媒葡萄糖氯化钠注射液、10%转化糖注射液和果糖注射液存在配伍禁忌。静脉点滴时用0.9%生理盐水250 mL溶解后立即使用或放置不超过0.5 h。

那么为什么注射用灯盏花素与pH较低的药物存在配伍禁忌，究其原因为药物自身理化性质所致。灯盏花素含灯盏花乙素(4,5,6-三羟基黄酮-7葡萄糖醛酸苷)、灯盏花甲素(4,5-二羟基黄酮-7葡萄糖醛酸苷)等黄酮类化合物，以灯盏花乙素为主要有效成分。结构中含有羧基和酚羟基等酸性基团显酸性，且自身的理化性质决定了其难溶于水，可溶于弱碱性溶液，但性质极不稳定，易转化为其他黄酮类化合物而失去疗效。为了增加溶解度、稳定药物性质，生产过程中将灯盏花素制成易溶解、性质更稳定的葡萄糖醛酸盐(注射用灯盏花素)，呈弱碱性(pKa值为3.35）。当灯盏花素葡萄糖醛酸盐与pH偏低的溶液配伍时，4碳原子上的盐离子会被H+取代而还原为灯盏花素葡萄糖醛酸苷，不溶于水，从而出现浑浊或沉淀[5]。另外，药液的浊度会随着p H的降低而增加[6]；在pH低于4.0的溶液中药液出现混浊的时间还会随着pH的降低而减少[7]。

总结

可见，注射用灯盏花素析出结晶的原因与存放时间和配伍溶液的pH值密切相关，建议临床使用时选用0.9%氯化钠注射液配伍使用，而且最好现配现用或在0.5h内使用。建议部分厂家药品说明书尽快更改或删除葡萄糖注射液作为注射用灯盏花素的溶剂使用的表述。最后文末有彩蛋哦。

除了灯盏花素，说明书中规定了溶媒pH的其他药品